1.1距离约束和距离几何法 最早的基于约束的蛋白质结构预测方法使用的约束一般都是距离约束，这些距离约束数据都是来自实验检测结果。PerJ Kraulis等人[5]提出了一种使用核磁共振数据确定蛋白质结构的方法，其中使用了蛋白质原子间的距离数据。Hiroshi Wako等人[6]应用距离约束法预测了牛胰蛋白酶抑制剂的三级结构。其中，他们考虑了氨基酸残基的亲疏水性，并且设定了螺旋与延伸结构和片层结构中的平均距离，合并了特定的半胱氨酸残基之间的二硫键的位置信息和五个特殊的残基对之间的确切距离信息。他们定义了一个客观函数，通过使用这一系列的距离约束数据，使客观函数最小化，从而确定目标蛋白质的最终结构。其中使用的距离约束数据都是通过对14个已知结构的蛋白质的距离数据的统计分析总结得到的。
距离约束数据方便使用分子内部坐标表示，分子内部坐标仅仅体现保守结构特征的相对位置，而忽略分子的位置和方向。其他模建研究表明使用距离坐标系统处理分子内部结构约束问题非常有用。因为欧几里得变换群中的每一个几何特征不变量都可以用距离来表示，所以距离坐标系统可以替代笛卡尔坐标。笛卡尔坐标可以通过程序重新恢复。Havel TF等人[7]结合使用核磁共振数据和距离几何法确定了胰蛋白酶抑制剂的结构，并证明了使用该方法计算蛋白质的完整结构是可行的。使用距离几何法解决同源模建问题，就是一个确定具有同源性的蛋白质中结构相似的原子的分子内距离的过程。Andras Aszodi等人[8]设计了一种基于距离几何法的同源模建方法，这种方法能在相对较短的时间内得到大量的低分辨率的片段，它是通过一系列的嵌入折叠整个简化的模型，也就是把结构投射到逐渐减小的维度的欧几里德空间中去。
1.2空间约束和真实空间优化法 基于空間约束的同源模建方法逐渐被人们认可，越来越多的其他类型的约束信息被添加到方法中来。这也使得这种方法越来越完善。Andrej Sali等人[9]开发了一种整合了多种空间约束的同源模建方法，其中包含的空间约束有Cα原子之间的距离约束，NO原子之间的距离约束，立体化学约束，主链二面角约束以及侧链二面角约束。这种方法的基本步骤是，首先，根据模板序列与目标序列的比对结果，从模板结构中提取相对应的同源约束，这些约束的展现形式都是概率密度函数，也就是每一个同源约束就产生一个概率密度函数；然后通过多目标函数法和共轭梯度算法来对得到的概率密度函数进行优化，得到最优解，即模型结构信息。
Cα原子之间的距离约束，也就是约束目标蛋白质中两个不同氨基酸残基的Cα原子之间的距离的概率密度函数。这个概率密度函数也就是一个高斯分布，其中高斯分布的平均值是模板结构中对应残基的Cα原子之间的距离，标准差是通过已知结构中Cα原子之间的距离；两个比对序列的部分同源性；已知结构中这段距离两端的残基的部分溶剂亲和性；距离两端的残基离空位的平均距离四个参数根据相应的计算公式得到的。立体化学约束是根据标准力场数据对目标蛋白质中的原子位置的约束。其中涉及了原子距离，角度，二面角，所以立体化学约束函数也有很多种，比如高斯函数，余弦函数等等。构建这些约束函数所需要的参数也是来源于力场数据。蛋白质中主链骨架原子之间的键形成的二面角称为主链二面角。根据组成二面角的原子类别的不同，可以将主链二面角分为三类。其中，由于二面角位置的特殊性，第三类主链二面角的变化比较单一。正是这样，前两类二面角的变化就成了讨论主链二面角的关键。根据前两类主链二面角的变化，主链构象分为A，B，P，G，L和E六个类别。并且，每个主链二面角构象类别中的二面角分布都是一个高斯分布，这样每一个分布都可以用一个概率密度函数表示出来。在考虑目标序列中固定部位的主链构象的约束时，就使用六个类别的概率密度函数的一个加权和来表示。其中，每一个类别高斯函数的平均值，标准差和权重都是通过统计分析得到的。Andrej Sali等人[10]使用了一个含有1000个蛋白质的数据集，统计分析了不同残基类型情况下的主链二面角的类别分布，得到了每一个主链构象类别的高斯函数的平均值，标准差和权重三个参数的数据。
1.3其他约束 同源模建方法得到的模型的可靠性很大程度上依赖于目标序列与模板序列的序列一致性。蛋白质超家族成员之间存在的结构差异不仅体现在空位区域上而且还体现在二级结构位置的移位。这就造成了同源模建方法的一个内在局限性。Saikat Chakrabarti等人[11]添加远距离模板中的保守片段作为额外的空间约束，在一定程度上改善了基于空间约束的同源模建方法的这一问题。他们使用主流的结构化片段的数据库SMoS，这个数据库整个了许多高保守结构的残基片段。他们利用了数据库中的残基片段的结构信息，将这些结构信息作为额外约束信息添加到同源模建方法中去。BooJALA V B Reddy等人[12]将二级结构信息和氨基酸长距离接触图添加到基于空间约束的蛋白质结构预测的方法中，改善了含有高比例螺旋或折叠结构的蛋白质的预测精度。
