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新型纳米抗癌武器——纳米载药系统

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文/ 齐菲菲 聂广军

国家纳米科学中心

一、强大的敌人——“癌症”

世界上首部医学著作《艾德温史密斯纸草文稿》(E d w i n S m i t hP a p y r u s,公元前1700年)中第1次出现关于肿瘤病人的描述。西方医学之父古希腊人希波克拉底(公元前460-370年)最早将癌症称为“螃蟹(K a r k i n o s)”,因为癌组织与周围血管的形状很像长着8条腿的螃蟹。随后,古罗马博学家塞尔苏斯(公元前25年-公元50年)将其译作“癌症(Cancer)”,这个名字一直延续至今。

随着社会发展和科技的不断进步,人们对于癌症的病因给出了不同的解释,发展出了不同的学说,直到1858年,德国医生鲁道夫魏尔啸发现了癌细胞,提出癌细胞是正常体细胞不正常复制的结果,从而奠定了现代癌症研究的基础。随后,癌基因和抑癌基因的发现证明癌症一种基因病。从人类最早记载癌症至今,已有近4000年的历史,但是尽管有4000年的抗癌史,人类仍未找到有效的对抗癌症的方法。这主要由于癌症发生、发展的复杂性,以及个体间的差异化,人们至今没有更好地了解癌症,从而未找到抗癌的有效手段。

最新研究数据表明,2015年我国新发癌症病例约为429万例,平均每天约有1.2万新诊断病例,即每7.2s诊断1例;因癌症死亡病例约为281万例,平均每天约有7 500人死于癌症,即每11.5s死亡1例。随着发病率和死亡率不断增加,癌症已成为我国居民死亡的第一诱因,并且已发展成为一个重要的公共健康问题,因此寻找能够有效治疗癌症的手段已刻不容缓。

二、传统抗癌武器

传统抗击癌症的三板斧包括:手术、放疗和化疗。19世纪中叶,麻醉剂和消毒术的发现使通过手术切除肿瘤成为治疗癌症的主要手段,但是手术治疗会给患者带来很大的身体创伤,极大降低了患者生活质量。到19世纪末,人们开始利用X射线杀死肿瘤细胞,开启了放射肿瘤学时代,但是放疗是一把双刃剑,杀伤肿瘤细胞的同时会杀伤患者的正常组织,带来严重的毒副作用。1949年美国食品药品管理局批准了第1个化疗药物——氮芥(Nitrogenmustard)用于癌症治疗,至今已有近50种化疗药物用于临床,但是由于化疗药物的特异性差等原因,同样带来较大的毒副作用。

随着技术的发展以及对癌症分子生物学机制不断探索,癌症治疗的格局发生了变化,靶向治疗已成为癌症治疗的新利器。1997年美国食品药品管理局批准了第1个靶向抗癌药利妥昔单抗(R i t u x a n),2000年批准的小分子靶向抗癌药格列卫(Gleevec),获美国《时代》杂志封面报道,并将格列卫称为“抗癌战争新弹药”。近十多年,靶向药物已成为美国食品药品管理局获批新药的主流,靶向药物的出现让一些难治性癌症患者看到了一线希望,但是,也并不能确定靶向药物的出现就是癌症治疗的转折点。

尽管传统的抗癌药物取得了一系列进展,延长了部分癌症患者的生命,但是传统的抗癌药物遇到了一系列的挑战,包括药物半衰期短、机体吸收差、耐药性、非特异性分布、多药共用、生理屏障和药物跟踪等。尽管靶向治疗已取得了一定的疗效,但是其仍不可避免的涉及到毒副作用、耐药及药物分布的问题。近些年研究发现,癌症的发生发展是多基因、多信号共同作用的结果,同时病人肿瘤中特异的基因突变进一步降低了药物的疗效,并且会提高机体的耐药性。因此,需要发展一种新型的治疗方法去克服上述挑战,可以使用同时靶向多个靶点的药物组合,并能达到药物的精确控制释放,从而能够在合适的时间、合适的地点用合适的剂量对肿瘤进行精确打击,达到精准治疗的目的。

三、新型纳米抗癌武器

由于传统抗癌药存在一系列的问题,为了提高抗癌药物疗效,减少毒副作用,人们将抗癌药包载于纳米载体系统中,大量的研究表明新型的纳米抗癌药物在肿瘤治疗方面取得了可喜的疗效,解决了传统给药方式的弊端。纳米载药系统包括脂质体、聚合物、多肽、核酸和胶束等等。

1. 纳米抗癌武器的组成要素

(1)武器尺寸- 纳米颗粒大小

颗粒大小会直接影响其在体内的分布,现在技术的发展可以精确控制颗粒的大小和均一性,通过控制颗粒大小可以改善其在体内循环中的存活时间、从高渗漏的血管中渗出,还可以避免被巨噬细胞吞噬和清除。

(2)武器特性- 颗粒表面电荷

纳米颗粒表面电荷特征同样会影响其体内循环时间及其在特定部位的聚集。为了让纳米颗粒靶向肿瘤组织,纳米颗粒首先表现为中性或者负电荷,以延长其生存期并减少其在其他器官的聚集,当其到达肿瘤部位时,其表面电荷转换为正电,以提高肿瘤细胞的摄取效率。

(3)武器外观- 颗粒形貌特征

不同形状的纳米颗粒决定了其在血液循环中的动力学参数、细胞摄取以及其在体内的命运。而且,半衰期也受到形状的影响。

(4)武器组成- 颗粒构成形式

纳米材料的组成有多种形式,包括:脂质体、聚合物、多肽和核酸等等,不同的材料具有独特的性质,因此在纳米药物载体选择的过程中要根据敌人的特点来选择合适的组装材料。

(5)靶向系统- 颗粒靶向元素

通过选择特定的靶向修饰让纳米颗粒特异性识别肿瘤细胞,达到纳米药物主动识别肿瘤细胞的目的,从而杀死肿瘤。通常选择肿瘤细胞表面特异性的分子作为靶点来选择相应的识别分子,用于纳米药物的表面修饰。

2. 纳米抗癌武器的构成形式

通过纳米药物递送系统用于癌症治疗的临床治疗药物包括:化疗药物、小干扰R N A和显影剂。目前,正在进行相关临床试验的纳米药物载体包括:脂质体、胶束、蛋白结和型化药、聚合物和无机纳米颗粒。

(1)脂质体

药物通常可以包裹在脂质体内部或者镶嵌在脂双层膜中,以降低药物的降解、减少其脱靶毒性,并提高其在肿瘤部位的浓度,因此脂质体是传统毒性较强的化疗药物的理想载体。此类药物包括已经上市的阿霉素脂质体(D o x i l)、柔红霉素脂质体(D a u n o X o m e)、阿糖胞苷脂质体(D e p o C y t)、硫酸长春新碱脂质体(M a r q i b o)和伊立替康脂质体(O n i v y d e)。还有一些表面抗体修饰的脂质体类药物正在进行临床试验,以增强其靶向性。同时,脂质体也可以用于运输小干扰RNA,相关临床试验也在进行中。

(2)胶束

此类载体将化疗药物包裹在载体内部形成聚合物胶束,从而将疏水性化疗药物包裹在胶束的疏水核心。胶束化紫杉醇(Genexol-PM)已成为第一个上市的胶束化药物。正在进行临床试验的其它药物有胶束化多西他赛(B I N D -014)等。同样胶束载体也可以用于输送小干扰RNA。

(3)蛋白结和型化药

目前用于癌症治疗的此类载体主要是白蛋白结合型化药,白蛋白是一种天然的疏水材料,其通过与化疗药物结合可以解决疏水性药物的溶解性问题。另外,白蛋白会识别细胞表面受体G P60,从而增加其进入细胞的能力。第1个批准上市的药物是白蛋白紫杉醇(Abraxane),已用于多种癌症治疗。

(4)聚合物

聚合物可以与化疗药物共价结合提高药物的溶解性和生物相容性,此类聚合物多为可降解型材料。目前应用于临床试验的聚合物载体药物包括:多聚谷氨酸化紫杉醇(CT-2103)、聚缩醛树脂化喜树碱(XMT-1001)、环糊精化喜树碱(CRLX-101)。

(5)无机纳米颗粒

无机磁性纳米颗粒可应用于肿瘤成像和诊断,目前正在进行的临床试验包括:半合成碳水化合物包裹的氧化铁纳米颗粒(Feraheme)、硅纳米颗粒和抗体包裹的氧化铁纳米颗粒(MagProbe)。

3. 纳米抗癌武器的特点

改善药物的溶解性及药代动力学,提高药物的稳定性,增强药物的靶向性,控制药物的释放速率以提高其半衰期,降低药物的毒副作用;同时纳米抗肿瘤药物还可以穿过生物学屏障并改良药物的耐药性。

4. 纳米抗癌武器的发展阶段

第1代纳米药物可以通过肿瘤部位血管的高渗透性在肿瘤部位聚集,但是其并不能特异性靶向肿瘤。这些纳米载体可以延长药物的半衰期,并可以降低药物的毒副作用。第一代药物已经被美国食品药品管理局批准用于临床癌症治疗。第2代纳米药物可以主动靶向肿瘤细胞,可以更好地改善药物的递送并增加其在肿瘤部位的聚集。这种药物可以被肿瘤细胞更多的摄取,从而提高治疗效果。同时,肿瘤细胞表面高表达的一些蛋白可以作为靶点设计靶向纳米药物。许多具有特异靶向配体的纳米药物已经处于临床试验阶段,这些药物的成功将为癌症治疗带来希望。第3代纳米药物拥有多项技能,可以用于肿瘤早期检测、诊断、预防和治疗。其具有精确的药代动力学控制能力,可以提高药物半衰期,并实现药物的可控释放,从而增强其疗效,并极大程度的降低毒副作用。同时可以实现多种药物的联合载带,使药物在肿瘤部位分级释放,对癌症进行联合打击。第3代纳米颗粒在药物递送、肿瘤成像及基因治疗方面具有较大的优势。

近些年,纳米技术的发展成功解决了肿瘤治疗中面临的多项挑战。多药耐药性就是癌症治疗中的一大难题。具有多种功能的第3代纳米药物在药物载带、保护及特异性运输方面具有较强的能力,可以在较大程度上克服耐药的问题。并且,其可以提高联合治疗的效果并实现药物的可控释放,从而进一步克服耐药。癌症诊断是另一大难题,传统的癌症诊断主要基于某一项指标,而且往往会受到患者身体状况、药物相应及免疫状态的影响。鉴定少量血液和肿瘤组织中肿瘤特异性的分子、基因或者转录组标记将有助于癌症诊断。目前,已经研发出多种纳米颗粒同时用于癌症的诊断和治疗。肿瘤转移是引起癌症病人死亡的重要原因,目前对于肿瘤转移没有有效的治疗策略,而且没有合适的手段检测肿瘤的转移状况。患者机体复杂的生理环境是研发有效治疗的方法的重大障碍。纳米技术可以特异性靶向不同器官中的肿瘤,这为治疗转移病变提供了契机。随着测序技术的发展,肿瘤组织中的基因有着个体性的差异和突变,个体治疗已成为将来癌症治疗的主要方向。多功能纳米颗粒的发展为癌症的个体化治疗提供了重要的保障。

四、展望

纳米技术的发展改变了人们的生活,并且在将来的疾病诊断和治疗中会让人们更加受益。纳米载药系统用于癌症治疗是很有前景的研究方向,将为癌症治疗提供一条全新的治疗途径。随着纳米技术研究的不断深入,纳米抗癌武器会将癌症治疗推向一个新的时代。但是纳米抗癌武器的研发不仅依赖于纳米技术的革新,同样需要对癌症的分子生物学机制有足够的认识,只有这样才会找到癌症的真正弱点,才可以设计更加有效的药物,打赢现代抗癌战争。当然,药物在用到临床病人之前,需要进行大量的临床研究,需要对药物的安全性和有效性进行研究,从而能更好地解决癌症患者的痛苦,为患者家庭带来希望。

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