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夏家辉院士:中国医学遗传学的奠基者

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  一只蚊子退


  1937年2月6日,夏家辉出生于湖南省桃江县武潭镇石桥村一个农民家庭,又名茂松。在农村度过了青少年期的夏家辉,养成了勤劳吃苦的品德,对农村、对劳动人民怀抱着深厚的感情。1957年,他以优异成绩考入湖南师范学院生物系,步入了浩瀚的知识殿堂。他有如蜜蜂采花,贪婪地吸吮着科学知识。


  1958年,系里组织学生大搞科学研究。夏家辉担任了年级灭蚊科研小组组长,实践中他初步懂得了科研计划的制订不能搞“少数服从多数”;他随傅伯老师进行的“岳麓山区主要蚊种及其生活习性的调查研究”也取得了丰硕的成果,还加入了中国共青团,并出席了“湖南省青年第二次社会主义建设积极分子大会”。1959年在向国庆十周年献礼时,他和陈凤琼共同总结发表了《灭蚊研究报告》等4篇论文。在蚊种鉴定中,他在傅伯老师带领下鉴定了一种在长沙未曾报道过的“林氏按蚊”的一只雌蚊。它的特征是在后腿股节有一宽白斑,占股长的l/5。在标本制作中。傅老师不慎将这只唯一的雌蚊后腿丢失。傅老师惋惜地对他说:“作为一个新报道的蚊种,必须保存一个完整的标本。这个标本少了一只后腿,我们就不能将这个蚊种作为新的发现写入论文中,因为论文发表前教研室和系还会派人专门审查论文和标本的。”夏家辉听后,立即用一根绳子将鉴定蚊种的实验桌周围圈了起来,并注明任何人不得入内。然后,利用课余时间,来这里在地上逐块逐块地寻找蚊子腿,整整找了三天,终于找回了这只蚊腿,并用阿拉伯树胶小心翼翼地将这只蚊腿粘在原“林氏按蚊”的标本上。当系副主任尹长民老师审查论文和标本时发现这只按蚊标本后腿的基部多了一个白点,并获悉了事情的来龙去脉后,高兴地笑了,十分欣赏夏家辉这种“锲而不舍”的精神。毕业前夕,尹长民老师在自己的书房里对夏家辉说:“我决定介绍你到湖南医学院卢惠霖教授那里去工作,因为卢教授几次找我,希望介绍一位能从事科研的人给他当助手,我想你是最好的人选。他们的条件好,我相信你一定能在卢教授的指导下做出成绩来。”


  1961年9月,夏家辉成了湖南医学院生物学教研室的一名助教,并和全组人员一起在卢惠霖教授的指导下学习孟德尔、摩尔根学说。卢教授亲自授课,每天2~3节课。每周至少考试一次。到学习的中后期,大部分人多在60分左右,唯有他和廖玉兰老师的考试成绩每次都在90分以上。他当时总结了自己的学习经验:“掌握孟德尔遗传学的关键就是要彻底弄清楚‘减数分裂’,因为同源染色体在减数分裂中必须分开,这就是分离定律的基础;不同源的染色体在减数分裂中可分可合,这就是自由组合定律的基础;同一条染色体上的基因,在减数分裂中随着染色体的传递而联合遗传,这就是连锁定律的基础;同对染色体在减数分裂中可以发生交换,从而导致同一条染色体上基因之间连锁关系的改变,这就是交换定律的基础。因此,无论遇到什么考题,只要将基因与染色体在一起进行绘图分析,就能迅速得到答案。”


  在随后的色盲的群体和家系调查以及植物的无性杂交试验中,夏家辉均表现出了特别吃苦耐劳的精神和能完全独立从事科研的能力,取得预料之外的进展,使该课题被批准列为国家科研任务,深得教研室主任卢惠霖教授的赞赏。1964年秋的一天下午,卢老找他谈话:“经过3年多的观察,我认为今后我们教研室遗传组的科研看来只能由你来承担了。”可正当他们着手这方面科研计划的制订时,史无前例的“文化***”发生了。


  1972年,对35岁的夏家辉来说可是个重要的开端。这年6月,他怀着对“***”敢怒而不敢言的厌恶心理一头钻进了图书馆。一天,他看到了一篇题为《国外遗传学研究动态》的文献综述,文中列举了包括菲律宾在内的一些国家进行的“绿色革命”取得了成功,使小麦增产二到三成。夏家辉的心此时被极大地震撼了,一股巨大的冲动使他再也按捺不住了,就在造反派的眼皮底下,他从学校废品库要了一台旧冰箱、一台旧烤箱和一台旧离心机,用瓶底刻有“us”的玻璃小瓶开始了细胞培养工作。


  从此,四楼简陋的实验室成了夏家辉的家。


  一条染色体


  1972年,当科技园地尚处一片荒芜之时,夏家辉和同事即在当时湖南医学院院长李庭植的支持下,顶住各方压力,开展了医学细胞遗传学的研究。1971年,瑞典科学家卡氏发现的人类染色体显带技术。成为人类与医学细胞遗传学发展史上的里程碑,开拓了现代人类与医学细胞遗传学的新起点。夏家辉只好急起直追,与临床相结合,开展医学细胞遗传学研究。


  1973年春,为建立人体骨髓和外周血的常规染色体技术,夏家辉夜以继日地进行着实验。由于摸索了两个多月的外周血淋巴细胞培养和染色体制备技术,不但没有做出染色体,而且还闹出了将一小堆、一小堆的杆菌当成染色体的笑话。当时领导劝他停止实验,他却要坚持做下去。他分析了失败的原因是自己所用的植物血凝素(pHA)是从当地的四季豆中提取的。为使实验成功,他托人从广州购回了“鸡子豆”,提取出其中的pHA。为了抢时间,而又不增加病人的痛苦,他用培养基冲洗医生抽完骨髓后的针头所得的骨髓细胞来培养并制备染色体。在一个星期六的夜晚,9岁的女儿陪着他做实验。已是凌晨4点多钟了,女儿再也坚持不住了,看到爸爸每做一步实验,她都要问:“爸爸,做出来了没有?”爸爸说:“快了,快了!”当天刚蒙蒙亮的时候,第一张玻片标本从染色缸中取了出来,放在显微镜下一看,夏家辉一声高叫:“出来了,出来了,染色体做出来了!”坐在桌对面的女儿也跳了起来,争着去看显微镜。领导、同事们闻讯赶来,大家在显微镜下认真、仔细地观察。只听两位老教授感慨不已:“我们教了几十年的生物学,终于第一次看到了人的染色体!”


  常规染色体技术建立后,夏家辉紧接着开始了人类染色体e显带技术的研究。当时,他按照国外的经验进行实验,但经过10多次尝试都未获得满意结果。一天,天气极其闷热潮湿,他完成一批染色体标本制作后,已到午餐时间,他的小孩正在食堂排队等他拿饭菜票去买饭菜。离开实验室之前,为了防潮,他将玻片标本放入温度75℃的烤箱中,并作了记录。三个小时后,他返回实验室,烤箱温度已降至250C,他作完记录后按原来的步骤进行染色体显带试验,结果他惊喜地发现,以前多次实验中出现的异常现象奇迹般地消失了。兴奋之余,夏家辉一边冷静思考,一边反复操作,最后终于在一条条染色体上出现了非常清晰的带纹。夜深了,夏家辉没有吃饭,一个人关着门在重复显带过程,带纹仍然非常清晰地显示在染色体上。成功了!他忍不住独自一人在房间里高声大叫:“我成功了!”


  这一重大发现,使夏家辉不仅在中国首次成功地引进了人类染色体G显带技术,而且改良了这一技术,在世界上首创了75℃烤片法。多年以后他回顾这次实验的过程对学生说:“从牛顿的万有引力定律,到当今的科研成功,一切重要的发现都说明一点:科研无小事!你们必须认真观察和记录自己实验中的一切,如果你们忽略了这一点,就不可能做成实验,更不可能成为一名好的科学研究工作者。”正就是这种勤奋严谨的学风,使夏家辉教授在医学细胞遗传学领域里纵横驰骋,取得了一个又一个令人瞩目的成果。1974年他们发表了中国人G显带染色体模式核型图;1981年,他们进一步探索人类染色体高分辨显带技术,分别于1986年和1990年在世界上发表了1000条带阶段和1200条带阶段的染色体带逐一命名的人类染色体高分辨模式核型图,从而使我国在人类染色体高分辨的制备、识别和命名上跃上了世界先进水平。


  1976年,他们将人类染色体c显带技术应用于鼻咽癌病因学的研究,发现了一条与鼻咽癌相关的标记染色体der(1)1(1;3)(q44;p11)和染色体脆性部位lq44,该论文于1978年和1988年在《中华医学》杂志英文版和CancerCenetGytogenel上发表后,有美、英、法、德等14个国家21位学者来函索取论文;法国科学中心主任研究员Guydethe教授为首的法国癌学和生物化学小组专程来长沙访问了夏家辉教授,在湖南医科大学进行了三天学术交流。鼻咽癌是我国南方的多发恶性肿瘤,具有家族性和民族高发特性,至今未能找到相关的癌基因。他们的这一发现至今仍然是世界科学家克隆鼻咽癌相关基因的首选位点之一。


  一次起死回生的资助


  1984年12月12日卫生部通知夏家辉,要求其筹建“中国医学遗传学国家重点实验室”,国家计划投入120万美元。夏家辉深知这是党、政府和人民对自己的重托。建室经费是劳动人民的血汗,接受任务的他夜不能寐。因为他深感这一重任的艰巨性和自己肩上担子的分量。


  为此,在1984年到1985年夏家辉对加拿大、美国15个相关实验室进行了考察,考察结论是:在细胞遗传学方面,我们的实验室已处国际前沿。但在分子遗传学研究方面至少相差国外10年,夏家辉认识到,在分子遗传学方面如果我们实验室沿用外国人现有的研究方法,是赶不上的,是不能完成国家的建室任务的。要赶,首先必须在方法学上有创新。于是,1986年夏家辉提出了将1985年由美国KaryB,MuUis发现的PCR技术(1993年获诺贝尔化学奖)与80年代初建立的染色体显微切割技术相结合,建立定点克隆基因的技术,并与博士生邓汉湘经过一年多的反复思考,于1988年3月向国家提出了基金申请,申请研究经费30万元,但评审者以“申请经费太大,无力资助”为由,予以否决。当时的同行专家们认为,夏家辉拿了120万美元,钱够多了……。可他们哪里知道,这拿的是仪器设备费,科研经费是要靠自己的课题争取的。以至形成了在1986年至1990年五年内,实验室的科研课题经费仅仅申请到5万元的状况,为此,夏家辉夜不能眠,为了强迫入睡,他最多一次性服19片安定。国内申请失败,他和学生邓汉湘只好利用国外的条件于***年首先在日本建成了该技术,并将其应用于睾丸决定基因的克隆研究。


  在这种极其困难的条件下,夏家辉主动向细胞生物学与遗传学学科主任王钦南同志作了汇报。在他的帮助下,1991年7月夏家辉邀请了基金委生命科学部副主任赵宗良与他一起参加实验室第一届学术委员会成立大会,在会上他们与学术委员会一起对实验室进行了现场考查,听取了实验室建室的工作报告,共同制定了实验室的研究方向和后五年的研究课题,当了解到在科研课题申请、评审过程中的上述问题后,赵宗良主任说:“这是我们在基金管理上存在的严重问题,必须从管理上做好工作,予以纠正。实验室的基因克隆课题可作为重点项目提出申请,按程序上报、立项。”。


  因此在1993年,实验室以“人类基因组区段作图和部分测序(重点项目)”获国家自然科学基金资助45万元,使得实验室分子遗传学研究工作得以启动,从而使实验室走出了困境。


  夏家辉在积极的为实验室的建设而奔波的同时,也非常注重对跨世纪学科带头人的培养与选拔。一次,他主动向罗嘉典校长提出了培养和选择接班人的计划。罗校长对他说:“开玩笑,你自己50岁不到,培养接班人还早着呢!”他说:“我确实是真心实意的。”接着他向校长讲述了一个使自己醒悟的故事:这次赴卫生部汇报有关建立重点实验室的计划途中,在北京车辆频繁穿梭的米市大街,他正在聚精会神的想择机横穿马路,一个跟在其后约有三分钟的小学生突然叫他:“爷爷,您能不能带我过马路?”听到这一声叫,夏家辉猛觉一惊:我已老了!童言无忌,一个陌生的孩子叫我爷爷,肯定是我的长像、一举一动已经是爷爷了。他感到自己的研究生涯已过旺盛之年了。他说:“为了不负党和人民的重托,把医学遗传学国家重点实验室建成能代表国家参与国际竞争的实验室,我必须现在就着手选拔和培养接班人。”夏家辉的一番肺腑之言,立即博得了罗校长的赞赏与支持。为此,他相继将30余位研究生推向了国际舞台,让他们在激烈的国际竞争中锻炼成长。1991年,该室毕业的研究生余穗、邓汉湘、张灼华等在国外实验室参与克隆和研究相关疾病基因中,先后在《seience》、《cell》、《Nature》等国际权威杂志上以第一作者发表论文。夏家辉相继邀请他们回国,并于1993年6月请1962年出生的邓汉湘博士接任了国家重点实验室主任,自己则任第一副主任和学术委员会主任;1996年请1963年出生的张灼华博士担任了国家重点实验室第三副主任,从而顺利地完成了新老两代学科带头人的交替。


  一条室训


  早在1961年,WHO人类遗传学专家委员会根据人类和医学遗传学的发展,提出了在医学院校开设医学遗传学课程的建议。当时,国内对摩尔根学说是持批判态度的。夏家辉等根据人类遗传学的发展及其对医学的重要性,遵循科学发展规律,在教务长何鸿恩支持下,于1976年编写了我国第一本《医学遗传学讲座》教材,率先在我国医学院校开设了《医学遗传学》课程。1973年,他们开设了遗传咨询门诊;1978年在学校创建医学遗传学教学和研究机构,开始招收人类与医学遗传学硕士生、博士生。1981年在卫生部林佳媚司长的支持下,夏家辉与李麓芸等合作研究并向全国推广了现已被我国医学细胞遗传学界作为常规技术广泛应用的“湖南方法”,以及用绒毛、羊水细胞为材料在妊娠2~5个月内完成染色体病宫内诊断的技术。他们先后为全国各省、市培训了182位临床细胞遗传学工作者,使我国医学界较早地消化、吸引和应用了当代人类与医学细胞遗传学新技术,接受了这一学科发展的最新知识与理论,从零开始在全国范围内建立起了“临床细胞遗传学”这一崭新的学科,夏家辉也成为这一新学科的公认的奠基者。“责任、正直、良心”是夏家辉领导的实验室室训,夏家辉教育青年将个人的兴趣、前途与祖国、人民、中华民族的振兴融为一体,把医学遗传学国家重点实验室建成真正能代表国家参与国际竞争的科研机构。


  为了在基础研究中夺取“世界第一”,1991年9月到1995年10月那4年中,夏家辉一度率领研究室的10多位研究生和技术人员,每周工作7天,每天工作12小时以上。他还曾进行过lO多次封闭作业,所有人员吃、住都在实验室里,以集中精力解决实验中的一些技术难题。终于从1995年12月开始,他们利用“国际人类基因组项目”所提供的资料,开展了在计算机上克隆疾病基因的研究,并成功地独创了“基因家族――候选疾病基因克隆”的基因克隆方法。迄今为止,他们利用该方法,先后克隆了M6ba等8个基因,得到了国际上的承认,并在国际基因库登记。


  1998年3月,他们克隆出间隙连接蛋白β-3(GJB3)基因后,经过染色体原位杂交将其定位在1号染色体短臂3区4带。随后,他们筛选了42个相关疾病家系,并从浙江和湖南的两个耳聋家系中发现了基因突变,从而确定了间隙连接蛋白B-3(GJB3)口基因为神经性耳聋的疾病基因。1998年5月28日,他们将自己撰写的《人类间隙连接蛋白beta-3基因突变导致显性遗传的听力减退》论文向国际权威杂志《NatureGenetis》投稿。论文经过4个月的审查、修改,终于得到了国际上的承认,发表在《NatureGenetics》1998年12月期刊上。该刊还专此发布了新闻及其评论。国际同行专家们指出:湖南医科大学中国医学遗传学国家重点实验室夏家辉等的这一发现,无疑为细胞通讯的重要性提供了依据。神经性耳聋基因的克隆将为临床开展基因诊断、进行生育指导以防止神经性耳聋基因向下一代传递,以及开展基因治疗和药物治疗的研究等打下了坚实的基础。


  这一成果来之不易,意义重大。它是国内克隆出的第一个人类遗传病疾病基因,也是国内克隆出人类遗传病疾病基因第一家。对此,人们无不投来赞叹的目光。由国家教育部和香港著名实业家李嘉诚先生设立的首届“长江学者成就奖”开评时,教育部组织45位两院院士对全国26所高校推荐的49名候选人进行了初审,然后又邀请杨振宁、朱光亚等国内外著名科学家组成评审委员会。专家们经过严格评审,又一致把一等奖100万元奖给了夏家辉小组。科研人员在兴奋之余却并未被胜利冲昏头脑,他们深深懂得:科学无止境,只要肯登攀。为迎接知识经济时代的到来,他们又开始了新的拼搏,向着新的目标进取。


  一种与众不同的脾气


  在生活中,夏家辉是一个脾气直爽的人,喜欢实话实说。用他的话说就是“科学工作者只尊重事实,讲求实事求是。”也正因为他的这种性格,让他的婚姻染上了传奇色彩。在湖南师大读书期间,一次讨论他人团的问题,同学们都为他“摆功”。轮到陈凤琼,她直言不讳地指出夏家辉还应该在三个方面加以改进。夏家辉笑着说:“知我者陈凤琼也。”后来陈成了夏家辉的夫人。夏家辉喜欢别人直言不讳的指出他的缺点,同时,他对别人也从不虚伪的恭维。


  在一次党的支部民主生活会上,讨论一个人的入党问题,与会者纷纷说这个人的好话。当时还是入党积极分子的夏家辉也列席会议,他在会快开完的时候冒出几句:这次会议,我感觉没有什么收获,毛主席都有缺点,他怎么就没有缺点了呢?生活会在尴尬中收场。事后领导找到夏家辉了解情况后说:“说的都对,场合不对。”


  在一次研究生的面试中,有3名学生参加面试,但是只能录取2人。于是夏家辉出了一道题:让学生使用显微镜观察一些细胞材料的结构。其中一名学生一边观察,一边用笔记录观察到的东西。夏家辉于是录取了前一名学生,然后告诉第三名学生,科学研究是不能存在“可能”的,是就是,不是就不是。


  对于搞科研,夏家辉有自己独特的见解,他认为要出成果,一个重要的方法就是要多扯谈。


  “凭教科书指导实验,得出的结论与人家至少有5~6年差距;看人家的科研计划标书受到启发,相差至少有2~3年;到别人的实验室后有新的想法,相差1~2年;可你与别人扯谈里得到的思维火花,往往都是最新的信息。”


  夏家辉举例,他从事基因克隆研究,好几次都是慢人家一拍而没能取得突破性进展。一次夏家辉到北京开会,一位专家说,你不能老是这么失败下去啊,你到底有没有关注互联网上有关最新的技术进展啊?


  说者无意,听者有心。回到长沙,夏家辉马上用微机进行研究,速度大大加快了,并于1998年在本土上克隆出第一个遗传病疾病基因。


  在夏家辉看来,科研工作者要扯谈交流,还应该在轻松的环境中交流,这样相互之间才没有那么多防备。他甚至笑称可以喝点酒,酒后没准能讲出点新东西。


  但夏家辉对学生却很是严厉:“第一年你们必须很好地学习,第二年,如果我说错了,你们能指出来,就说明你们进步了;如果第二年、第三年,我错了,你们也错了,那你们是最没用的,最没有希望的‘家伙’!”


  “科学研究只有世界第一,只有金牌,没有银牌、铜牌。”这就是夏家辉一直以来的执着追求。他用这份热情使我国的医学遗传学跃上了世界水平,造福着人类。本文来自《中国医刊》杂志

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