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多种食物对肝纤维化的抑制研究

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  作者简介 程明亮,贵州医科大学教授,博士生导师,贵州医科大学附属医院副院长。现为世界中医药联合会肝病专业委员会副会长、中医药防治传染病国家重点研究室主任、国家百千万人才、国家杰出专业技术人才、国家卫生部突出贡献的中青年专家、贵州省省管专家、贵州省核心专家、贵州省科学技术协会常委、贵州省人民政府学位委员会学科组成员、国内外知名的肝病权威专家、中共中央联系专家,享受国务院特殊津贴。先后主持和参与国家及省部级重大科研项目 20 余项,获省(部)级科技进步奖 12 项,在国内外发表 200 余篇有创见性的学术论文,着有中英文专着 12 部,其中在美国出版的专着,被哈佛大学医学院肝病专家评价为“从事肝纤维化研究的教科书”,其研究成果将我国肝纤维化中西医结合防治研究推向了世界前沿。

  肝纤维化在新版的疾病国际统计分类中的编码为ICD-10 k 74.0,已成为一种独立疾病。目前,临床上较为理想的肝纤维化治疗药物不多。虽然肝纤维化发生的机制极为复杂,但氧化应激与炎症反应占有重要地位,而抑制氧化应激及炎症反应可在一定程度上实现肝纤维化的逆转[1~3].一些食物具有较确切地对抗氧化应激或抑制炎症反应的特性,可辅助逆转肝纤维化,有望成为经典药物治疗学的延伸及有效补充。现谈谈可辅助逆转肝纤维化的几种食物。

  1 蓝莓与肝纤维化

  氧化应激引起的脂质过氧化损伤在肝纤维化发病机制中起着重要作用,而有效地清除氧自由基对减轻氧化应激所致的肝损伤至关重要。蓝莓属杜鹃花科越桔属,在英国权威营养学家列出的全球 15 种健康食品中居首位,联合国粮农组织(FAO)将其列为五大健康食品之一。美国人类营养研究中心发现蓝莓含有大量生理活性物质,富含花青素、多酚类和黄酮类化合物等其他果品中少有的特殊成分,此类化合物可提高机体抵抗氧化应激的能力,因此蓝莓被称为果蔬中的“第一号抗氧化剂”[4,5].王豫萍等研究发现,蓝莓可激活小鼠肝脏的核转录相关因子(Nrf2)、Ⅰ型血红素氧合酶(HO-1)和醌氧化还原酶的表达,提高 T 细胞的免疫功能[6],还可激活大鼠肝星状细胞(HSC)Nrf2,增加HO-1 的表达,抑制体外大鼠原代HSC的增殖和活化[7];蓝莓可抑制转化生长因子(TGF)- 1、下调细胞质果蝇蛋白质(Smad)4及上调Smad7 的表达[8],还可增强金属硫蛋白(MT)、超氧化物歧化酶(SOD)活性,抑制HSC的增殖和活化,从而减少细胞外基质(ECM)在肝内沉积,对四氯化碳(CCl4)所致的大鼠肝纤维化有一定的预防作用[9];蓝莓还可抑制Toll 样受体(TLR)4 和 TLR9 蛋白质表达,对大鼠免疫性肝纤维化起到一定的预防作用[10];此外,超微结构观察发现,蓝莓对肝细胞病变有一定的防护作用[11].可见,蓝莓较强的抗氧化能力可有效地清除自由基,减轻氧化应激引起的肝损伤,从而在一定程度上干预了肝纤维化的发生和发展。

  2 苹果与肝纤维化

  苹果是另一常见的绿色食品。苹果中富含苹果多酚类抗氧化物质,可与SOD共同清除超氧阴离子,从而维持细胞内的结构稳定[12],苹果的果胶能通过自身及其发酵产物影响胆固醇的吸收和合成,从而降低脂质过氧化程度[13,14].动物实验发现,苹果可增加大鼠血浆及肝脏 -生育酚的含量,具有对抗三苯氧胺(TAM)所致的氧化应激性肝损伤的功能[15];Yang X 等发现,苹果皮多糖及苹果肉多糖能改善 CCl4引起的肝脏病理学损伤,高效液相色谱法分析发现,其主要单糖成分为树胶醛糖、半乳糖及半乳糖醛酸,具有对抗氧化应激和保护肝细胞潜能[16].周明玉等[17]通过对内科综合疗法加食苹果治疗 81 例肝纤维化患者的研究发现,辅食苹果能显着延缓或逆转肝纤维化。祝娟娟、周明玉等[18~20]发现苹果在大鼠肝纤维化的逆转过程中起到了有效的辅助作用,其机制可能与刺激 SOD 表达增加,上调 Nrf-2 从而刺激HO-1表达,增强抗氧化功能,并下调TGF- 1、基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1、I型胶原(COL-I)、凝血酶敏感蛋白(TSP)-1 的表达有关,从而促进 ECM的降解。

  3 贵州茅台酒与肝纤维化

  有研究者对贵州茅台酒厂 99 名因工作关系长期大量饮用茅台酒的职工(饮酒量> 250g/d,饮酒时间> 10年)开展了流行病学调查,其中有 23 人自愿接受肝穿病理学活检,结果发现受试者的肝组织均有不同程度肝细胞脂肪变性,但无明显的肝纤维化、肝硬化[21].茅台酒成分检测结果表明,其中含有数百种有机营养成分,包括SOD、多种维生素、必需氨基酸及微量元素等物质,不单纯等同于其他白酒。还有研究发现:茅台酒可能诱导大鼠肝脏金属硫蛋白含量增加,从多环节抑制 HSC 的活化及胶原蛋白的形成[22,23];Liu 和 Zhang 等研究发现[24,25],适量饮用贵州茅台酒不仅能刺激大鼠肝脏金属硫蛋白含量增加,还能使 HO-1 的基因表达水平增高,经处理后去掉乙醇的茅台因子可抑制细胞外信号调节激酶(ERK)和p38 蛋白激酶介导的氧化应激,增加肝脏的脂质抗氧化作用,从而可减轻乙醇代谢过程中产生的自由基所致的氧化应激性肝损伤,一定程度上干预肝纤维化、肝硬化的发生发展。茅台酒中除乙醇外的其他有效成分通过何种机制减轻乙醇所致的肝损伤,还有待于进一步深入研究。

  4 咖啡与肝纤维化

  既往研究发现,长期规律饮用咖啡对慢性肝病的发生发展具有一定预防及抑制作用。咖啡的成分相当复杂,含有多种化学物质,其中咖啡因、二萜类化合物、多酚类物质可能对肝脏具有保护作用[26],其发挥保护作用的机制如下:咖啡因具有强的抗氧化特性,可调节 C-反应蛋白,抑制氧化应激,减轻肝脏炎症反应[27~29];咖啡醇和咖啡豆醇具有拮抗致癌物质的作用,如抑制黄曲霉素B1(AFB1)的基因毒性[30],还可以调节机体胰岛素敏感性、减少患Ⅱ型糖尿病的风险、而糖尿病与慢性肝病密切相关[31,32];咖啡中所含氯原酸能清除活性氧,还具有抑制葡萄糖-6-磷酸酶活性的功能,从而对调节机体胰岛素及血糖水平发挥重要作用[33].有动物及人体实验发现,咖啡可降低机体甲胎蛋白(AFP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、AST/ALT 及 -谷氨酰转肽酶( -GT)水平[34~39],咖啡还可在聚乙二醇干扰素联合利巴韦林对慢性HCV感染者的抗病毒治疗中起着协同作用[40],同时可以缓解肝脏脂肪变性,延缓肝纤维化、肝硬化及肝癌的发生发展,降低慢性肝病患者死亡率[41~44].

  可见,咖啡作为一种日常饮品,在慢性肝病患者的协同治疗方面,发挥着不可低估的有益作用。目前,医学界对于咖啡与慢性肝病的关系仍然进行着不懈的研究,并有望从多角度、多层次更为细致地了解咖啡缓解肝纤维化的确切机制。

  5 绿茶与肝纤维化

  绿茶属山茶科草本植物,具有多种医用价值[45].研究发现,绿茶中含有糖苷类黄酮,可减少肿瘤坏死因子(TNF)- 和白细胞介素(IL)1- 等炎症介质的表达,从而减轻半乳糖胺所致的大鼠肝损伤[46,47];绿茶中的茶多酚能阻断与核转录因子(NF)- B,c-Jun氨基端激酶和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-3 有关的细胞信号转导,从而减轻大鼠肝脏的缺血再灌注损伤[48],茶多酚还可抑制胶原蛋白的合成进而干预肝纤维化的发生发展[49],目前,国内外有学者拟开展绿茶与肝纤维化关系的临床研究,有望进一步阐明绿茶辅助延缓肝纤维化的可能机制。

  综上所述,肝纤维化是多种病因所致肝损伤而导致的疾病,由于其发生机制较为复杂,因此,防治措施也并不是单一的,在常规的保肝及抗纤维化药物治疗并不理想的情况下,加以食疗辅助逆转肝纤维化极为重要,有望成为常规药物治疗慢性肝病的有效补充。随着人类对肝脏健康的日益重视及关注,慢性肝病的防治策略也正呈多元化发展,辅食疗法也正在逐渐发挥着日益重要的作用。如何才能将常规药物治疗学与自然医学疗法更完美的结合,是当今医学研究的方向之一。

  参考文献

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  [2] Czaja AJ. Hepaticinflammationandprogressiveliver fibrosis in chronicliver diseas[eJ].World J Gastroenterol,2014,20(10):2515 - 2532.

  [3] 石慧,肖和杰。 肝纤维化分子研究进展及其治疗[J]. 中西医结合肝病杂志,2012,22(5):318 - 320.

  [4] PapandreouMA,DimakopoulouA,Linadaki ZI,et al. Effect of a po-lyphenol-rich wild blueberry extract on cognitive performance ofmice,brain antioxidant markers and acetylcholinesterase activity[J].Behav Brain Res,2009,198(2):198352 - 198358.

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