炎症体NLRP3发挥作用的相关调控机制

　　氧化应激反应与NLRP3炎症体的激活氧化应激是指机体遭受各种刺激时体内氧化与抗氧化作用失衡，大量氧化产物堆积，导致机体损伤的一种病理过程，下面是小编搜集整理的一篇探究炎症体NLRP3发挥作用的相关调控机制的论文范文，供大家阅读参考。

　　炎症体的概念最早由Martinon等[1]提出，其来源主要是模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PRRs)中的核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-bindingoligomerizationdomain,NOD)样受体(NOD-likereceptors,NLRs)在活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)过程中形成的大分子蛋白复合体，而该过程对白细胞介素(interleukin,IL)-1β等促炎因子的成熟、分泌起到重要作用。目前发现的炎症体包括NLRP1、NLRP3、细胞质DNA传感器黑色素瘤缺乏因子(absentinmelanoma,AIM)、白细胞介素转换酶激活因子(interleukin-1βconvertingenzymepro-tease-activatingfactor,IPAF)等，其中以NLRP3研究最为深入。

　　NLRP3炎症体的组成与激活

　　NLRP3炎症体的组成NLRP3炎症体主要由NL-RP3蛋白、caspase-1、凋亡相关点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingaCARD,ASC)组成。NLRP3蛋白的主要结构为核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-bindingoligomerizationdomain,NOD/NACHT)及其C-端的亮氨酸重复序列(leucinerichrepeat,LRR)和N-端的胱天蛋白酶募集结构域(caspase-activatingandrecruitmentdomain,CARD)或热蛋白结构域(pyrindomain,PYD)[2].caspase家族主要与细胞凋亡和炎症反应相关，作为caspase家族的一员，caspase-1主要参与炎症反应，其与促炎细胞因子IL-1β和IL-18前体的成熟、分泌密切相关，在NLRP3炎症体促炎作用中发挥核心作用。ASC主要结构包括与NLRP3蛋白连接的PYD和与caspase-1连接的CARD.作为衔接蛋白的ASC,其磷酸化在炎症体激活过程中尤为重要，并且酪氨酸激酶(spleentyro-sinekinase,SYK)、c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-ter-minalkinase,JNK)能上调ASC的磷酸化[3].

　　NLRP3炎症体的激活与Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)不同，NLRP3主要在细胞内感受刺激呈递信号[4].研究发现，多种外源性和内源性刺激物可激活NLRP3炎症体，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)[1]、尿酸结晶(monosodiumurate,MSU)[5]、ATP[6]、胆固醇结晶[7]、氧化低密度脂蛋白(oxidizedlow-densitylipoprotein,ox-LDL)[8]等。关于其激活过程，目前认为可能与钾离子流出机制[6]、活性氧(re-activeoxygenspecies,ROS)产生机制[9]和溶酶体损伤机制[10]有关。此外，NLRP3炎症体的激活还涉及TLRs和核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)的相关通路[11].

　　NLRP3炎症体发挥作用的相关调控机制

　　氧化应激反应与NLRP3炎症体的激活氧化应激是指机体遭受各种刺激时体内氧化与抗氧化作用失衡，大量氧化产物堆积，导致机体损伤的一种病理过程，其中线粒体产生的ROS在氧化应激中发挥重要作用。近来研究发现，线粒体与NLRP3炎症体的激活关系密切。多数研究认为，NLRP3炎症体激活是由线粒体与溶酶体相关作用介导的，且该过程主要与ROS的产生有关[12].如ox-LDL不仅在动脉粥样硬化(ather-osclerosis,AS)的发病过程中起到重要作用，而且能够刺激NLRP3炎症体的激活，该过程需依赖ROS[13-14].在高半胱氨酸存在的肾小球损伤及硬化过程中，内源性的超氧化物(O2-)、过氧化氢(H2O2)在NLRP3炎症体的形成和激活中有重要作用[15].

　　Zhou等[16]通过阻断呼吸链上的关键酶ComplexI和ComplexⅢ的方法促进ROS的生成，并在人单核细胞型淋巴瘤THP1细胞培养上清液中观察到ROS的产生与IL-1β的生成相关，而在敲除NLRP3或caspase-1基因的THP1细胞中应用呼吸链酶抑制剂后并未观测到IL-1β的分泌。为了更直接地确定线粒体在NLRP3炎症体激活中的作用，其在随后的研究中采用阻断与ROS产生关系更为密切的电压依赖型阴离子通道(voltage-dependentanionchannels,VDAC)的方式，通过短发夹RNA(shorthairpinRNA,shRNA)沉默VDAC基因，再应用MSU等刺激物后，炎症体的激活受到明显抑制。在人骨髓间充质干细胞(humanmar-rowmesenchymalstemcells,hMSCs)与巨噬细胞共培养的过程中，应用LPS或者ATP刺激巨噬细胞观察NLRP3炎症体的激活情况，结果发现hMSCs可以分泌一种被称为斯钙素(stanniocalcin,STC)-1的抗凋亡蛋白，它可以通过抑制ROS产生来阻止NLRP3炎症体激活及IL-1β分泌[17].此外，吞噬细胞表达的两种蛋白S100A8和S100A9可以通过ROS产生过程参与NLRP3蛋白和IL-1β前体的表达[18].

　　另有不同观点认为，NLRP3炎症体的激活并不一定依赖ROS的产生。恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺可以不依赖ROS而激活NLRP3炎症体，ROS可能并不是直接在NLRP3炎症体激活中发挥作用，而是对成熟后的IL-1β的外排过程起作用。但无论是否依赖ROS,激活NLRP3的通路都与线粒体功能障碍相关，特别是与线粒体脂质双磷脂酰甘油相关，其可能机制为线粒体脂质双磷脂酰甘油可以直接与NLRP3结合组成聚合物来抑制NLRP3炎症体的激活[19-20].因而有学者提出，线粒体参与NLRP3炎症体激活的过程不仅是从ROS产生途径，还依赖于线粒体的整体功能[21].