儿童保肝药的临床应用及探讨论文
保肝药，通常指具有肝脏保护功能，或促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能、提高机体免疫力等功效的药物。目前在我国的保肝药物种类繁多，按照其作用机制分为以下几大类：(1)解毒类保肝药物：此类药物可为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等化学反应，或者络合重金属，通过尿液或胆汁排出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。代表药物有葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽、硫普罗宁等。(2)促肝细胞再生药物：此类保肝药物能加速修复肝细胞，刺激新生肝细胞的DNA合成，使受损的肝功能和酶活力恢复正常，从而促进肝细胞再生。代表药物有促肝细胞生长素和多烯磷脂酰胆碱等。(3)促进能量代谢类药物：包括各种水溶性维生素、辅酶类和门冬氨酸钾镁等。此类药物能促进肝细胞能量代谢，保持代谢所需各种酶的正常活性。(4)利胆类保肝药物：可增加胆汁的分泌，缓解胆汁淤滞。代表药物包括熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)等。(5)中草药及其提取物：以中医基础理论为指导，具有抗病毒、降黄、降酶、抗肝纤维化、改善肝功能、调节免疫功能、改善临床症状等作用，代表药物包括水飞蓟素、联苯双酯、甘草甜素等。
通过Pubmed 数据库笼统地以“hepatoprotec?tive drug”或“liver protection drug”作为关键词进行文献检索，发现相关研究较少，大部分英文的研究由中国的医疗机构发表。然而，使用“保肝药”或“保肝”在CNKI、维普等中文数据库检索，可检索到大量的实验室和临床相关研究，保肝药在临床各个科室被广泛使用，尤其是肝病及结核病等领域。
在儿科的临床实践中，保肝药物的使用仍较为广泛，例如在婴儿肝炎综合征、药物性肝损(如抗结核药物所致肝损伤)、病毒性肝炎及各种不明原因肝功能异常等疾病的治疗中使用保肝药“退黄”、“降酶”。本文以2种国内外研究较为深入的保肝药为例，结合其有效性和安全性相关的实验室及临床研究证据，提出我们对保肝药物使用的一些反思和建议。
1 SAMe
SAMe是合成谷胱甘肽的前体物，在核酸、磷脂、组蛋白等的甲基化中作为甲基的主要供体，参与多种重要的细胞反应。早期研究发现，在慢性肝病患者体内SAMe水平显著降低，其确切的发生机制仍不明确。体内SAMe降低导致机体在氧化应激及严重肝脏损伤时肝细胞的防御能力下降。此外，在肝损伤中，SAMe可调节体内促炎和抗炎细胞因子的平衡。研究显示，SAMe可减弱促炎细胞因子TNF-α介导的肝损伤，同时，其可通过升高谷胱甘肽减少TNF-α诱导的肝坏死。
研究者使用脂多糖刺激小鼠的单核细胞株RAW264.7，发现SAMe及其代谢产物在体内和体外均可减少TNF-α 的产生，并可诱导抗炎因子IL-10的产生。体外实验显示，SAMe可抑制胆汁酸诱导的肝细胞凋亡，但却会促进肝肿瘤细胞的凋亡，产生这两种不同的效应的机制尚不完全清楚。目前，在中国、美国等国家，SAMe较为广泛地应用于慢性肝脏疾病的治疗中。
1 . 1 SAMe 和肝内胆汁淤积(intra-hepatic cho?lestasis，IHC) SAMe被应用于各种慢性肝脏疾病的治疗中，其中，IHC似乎是其最大的“适应证”。许多疾病情况下，胆汁流受损，导致毒性胆汁酸盐在肝内及血液中积聚，形成胆汁淤积。慢性胆汁淤积可导致肝细胞的氧化应激、损伤以及胆管增生，最终引起肝纤维化。研究显示，SAMe的缺乏将影响胆盐外运泵(bile salt export pump，BSEP)的活性，引起IHC的形成。此外，胆汁淤积引起的肝细胞损伤通常与谷胱甘肽的缺乏相关，而补充SAMe可帮助纠正谷胱甘肽缺乏。
动物实验显示，预先给予SAMe，再进行胆管结扎的小鼠，与直接进行胆管结扎的小鼠相比，体内发生的氧化应激反应更弱，氧化谷胱甘肽与总谷胱甘肽的比值更小。但该研究及另外1项相似的研究并未检测出胆汁淤积相关生化指标，包括丙氨酸转移酶、碱性磷酸酶和总胆红素的差异，也未发现肝细胞坏死或纤维化面积在两组中的差异。
有2项大型的临床研究纳入了不同病因引起的肝内胆汁淤积症患者。其中1项多中心、双盲、安慰剂对照的研究纳入了220例肝内胆汁淤积症患者，试验组给予口服SAMe1600 mg/d，与对照组比较，其胆汁淤积相关的生化指标显著下降，疲倦和瘙痒的症状明显改善。随后另外1项研究中，640例肝内胆汁淤积症患者被非随机分配到两个不同剂量组(500 mg/d，肌注和800 mg/d，静滴)，受试者多为病毒性肝炎患者，60%存在肝硬化。该研究同样通过疲倦和瘙痒症状的改善及实验室指标的好转来判断SAMe的有效性。研究发现，两组给药方案的有效性差异无统计学意义，总计超过2/3的受试者报告有效。虽然这2 项研究都支持SAMe用于治疗IHC，但2项研究都存在方法学缺陷，例如纳入标准不明确，同时，第2项研究为非随机研究，且无安慰剂或标准药物的`对照组。此外，还有数个小型的临床研究以症状的严重程度作为终点指标评估SAMe的有效性。1项Meta分析纳入了4个随机、安慰剂对照研究，其结果显示在IHC的治疗中，SAMe优于安慰剂，能显著减轻瘙痒和降低血清胆红素水平。但是，各研究间具有较为明显的异质性。由于缺乏大样本、高质量的随机对照研究，同时，缺乏将SAMe与传统药物如熊去氧胆酸比较的研究，关于SAMe治疗IHC的有效性及其与传统药物相比是否具有优势，目前似
