孤独症的神经生物学研究

　　目前认为孤独症/孤独症谱系障碍是一种复杂的神经发育性疾病，主要由遗传因素导致，以下是一篇关于孤独症神经生物学研究的论文范文，供大家阅读参考。

　　孤独症在1946 年由美国医生Kanner 发现并命名，其主要在幼儿中出现， 临床症状有语言发育迟缓、社交沟通障碍及重复刻板行为等[1]. 近年来孤独症的临床发病率日益飙升， 引起世界各国的广泛重视[2]. 经过医生与神经科学家数十年的临床与基础研究， 目前认为孤独症/孤独症谱系障碍是一种复杂的神经发育性疾病(neurodevelopmental disorder)， 主要由遗传因素导致。 本文从遗传分析， 神经生物学研究及动物模型的构建角度逐一讨论孤独症研究的各个方面， 并将国内近年来对孤独症研究在这些方面取得的进展逐一介绍，最后对孤独症的神经生物学研究进行总结与展望。

　　1、遗传分析

　　孤独症最早被发现时曾经被误认为是由父母的不当行为导致的疾病， 直到发现孤独症的发病率在双生子及遗传关系密切的人群显着升高， 研究者才认识到遗传因素在孤独症的发病中占有重要地位，对孤独症人群的大规模遗传分析因此展开。 近年来，世界各国都对多个孤独症的核心家系及孤独症的散发人群开展了大规模基因组关联分析(genome-wideassociation study)[3,4]. 但令人困惑的是， 这些研究结果发现了众多基因突变位点与孤独症相关， 但是却没有某几种基因占主导地位， 表现为许多孤独症相关突变位点仅仅占整体孤独症基因突变的极少部分。

　　这些研究为孤独症的神经生物学研究提供了重要线索， 首先提示作为一种复杂精神疾病的孤独症，很可能是一种多基因多位点致病的疾病。 其次， 在遗传分析中发现的突变基因呈现出功能上可以细分的几大类， 例如突触蛋白编码基因与神经发育相关蛋白编码基因等， 进一步提示孤独症与神经系统的发育特别是突触的正常功能失调密切相关[5].

　　随着人类基因组计划的完成， 研究者对人类基因组的变异类型有了崭新的认识。 2007 年， 美国冷泉港实验室 Wigler 教授研究组发现染色体区段的原发性拷贝数变异(de novo copy number variations)与孤独症密切相关， 这为孤独症遗传分析提供了新角度[6].中国科学家在孤独症遗传学研究领域也作出了突出贡献。 北京大学医学部张岱教授研究组对中国的孤独症遗传学分析做了长期系统的工作， 2004年报道在中国的孤独症患者中语言相关基因 FoxP2 与孤独症的发生具有相关性， 该发现为语言发育在孤独症发病机理中的.研究提供了重要证据[7]. 中南大学夏昆教授研究组报道了在中国孤独症人群中进行大规模基因组关联分析的工作， 发现了与孤独症密切相关的染色体新区段[8]. 鉴于孤独症与遗传因素关系密切， 因此针对不同人种的孤独症遗传学研究非常重要。 对欧美高加索人群中报道的孤独症遗传因素是否可以应用于东亚人群需要进行细致的研究。

　　2、神经生物学研究

　　孤独症的遗传学研究发现了大量在孤独症人群中发生突变的基因， 这些基因突变究竟是否与孤独症相关? 在用遗传学方法很难确认孤独症的发病基因时， 就需要利用神经生物学的方法来研究这些基因突变是否会对神经系统的发育及功能造成影响而导致孤独症。

　　在对孤独症的遗传分析中发现许多突触蛋白的编码基因发生突变， 如 shank3, neuroligins, neurexins及 cntnap2 等。 因此孤独症的神经生物学研究工作需要解决两大问题： 在孤独症中发生的基因突变是否影响其编码蛋白的正常功能及神经突触传导? 在含有同样基因突变的动物模型中， 是否有可能再现类似孤独症的症状? 在过去的十年中对这两大问题进行了深入的研究。

　　对在孤独症病人中发生突变的一系列基因的功能进行了系统地研究， 其中功能研究相对深入的是neuroligins 与 neurexins 家族蛋白 . neuroligins 与neurexins 家族蛋白在 20 世纪 90 年代被发现是与突触形成与功能有关的重要黏连蛋白。 美国斯坦福大学 Sudhof 教授研究组发现， 在孤独症中发生突变的neuroligin3(R451C)蛋白影响了小鼠大脑中的抑制性突触传导， 并且携带 neuroligin3(R451C)突变的小鼠发生了类似人类孤独症的症状， 包括减少小鼠之间的社会交往行为等[9]. 另外一个重要的家族蛋白neuroligin4 编码基因缺失小鼠也表现出类似孤独症的表型[10].